超实用||一篇文章知所有，“混世魔王”卡博替尼的一切

卡博替尼（XL184），常被人简称为“184”，是一个非常神奇的抗癌药。

一般的靶向药也就1-3个靶点，卡博替尼可以有9个，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。这些靶点对于肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等有一定的相关性。

这么多靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是最有效的，所以在业内，有人调侃卡博替尼犹如“混世魔王”，极具个性。

目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和晚期肾癌。也有小规模的临床数据证实卡博替尼对非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌、黑色素瘤等多种晚期癌症具有较高的疾病控制率。（够广谱啊）

此外，卡博替尼还可以作用于成骨细胞和破骨细胞，并且可缩小甚至消除骨转移病灶，修复骨组织。

下面介绍的这部分关于卡博替尼的用法用量、疗效、不良反应及处理方法等，是每位在服用卡博替尼的患者必需掌握的知识，俗话说“知彼知己，百战不殆！”

一、卡博替尼的用法用量

（1）甲状腺癌：用于甲状腺癌的推荐剂量是140mg每天。

（2）肺癌：用于晚期非小细胞肺癌（基因检测C-met扩增突变的患者）的推荐剂量是60mg每天。

（3）骨转移：用于骨转移患者，一般会与其他靶向药联用。比如肺癌骨转移的患者，有过研究，与靶向药特罗凯联用时，骨转移的控制效果最佳，联用的推荐剂量40mg每天，或60mg每天。

（4）肾癌：近期获批用于肾癌的一线治疗，临床使用剂量60mg每天。

均不与食物同服，饭前一个小时或者饭后两个小时之外服用。持续用药，直至出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服药期间，不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物或营养添加剂（如葡萄柚、圣约翰草“贯叶连翘”等）。

二、卡博替尼在各癌种中的疗效

（1）肺癌：

①用于RET融合：总体客观有效率28%，中位无进展生存期为7个月。（有研究表明20%的EGFR-TKI耐药的患者是由于MET扩增造成的，卡博替尼用于MET扩增的非小细胞肺癌患者也有一定的疗效）

②用于EGFR野生型经治的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月，总生存期为9.2个月vs13.3个月。

③用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%（25 of 37），22例患者肿瘤缩小＞30%。

（2）肾癌：

2017年12月19日，美国食品药品安全监管局（FDA）批准cabozantinib（卡博替尼）片剂用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。

卡博替尼VS舒尼替尼：中位无疾病进展期8.6个月VS 5.3个月，中位总生存期26.6个月 vs 21.2个月。

（3）肝癌：

卡博替尼治疗肝癌，疾病控制率达66%。

（4）甲状腺髓样癌：

中位无进展生存期达11.2个月。

（5）联合opdivo治疗的实体瘤：

总体客观有效率是38%，疾病控制率71%。

（6）骨转移：

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

在骨转移中，如果唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。

图  美国Exelixis卡博替尼

三、卡博替尼的剂量调整

（1）出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或者无法耐受的2级不良反应时：暂停XL184给药。

（2）不良反应缓解或改善（即达到用药前状态或恢复至1度）后，按下列方式降低剂量：

① 既往每天服药140 mg，下一步治疗每天剂量100 mg；

② 既往每天服药100 mg，下一步治疗每天剂量60 mg；

③ 既往每天服药60 mg，下一步可耐受的情况下服用60 mg，否则终止用药。

（3） 肝功能异常：中、重度肝功能异常患者不建议服用XL184。

（4）使用CYP3A4抑制剂：接受XL184治疗的患者避免联合使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。

在使用强效CYP3A4抑制剂的患者，卡博替尼每天服用剂量减少40 mg（例如：每天剂量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。

（5）使用强效CYP3A4诱导剂：如有可行的替代治疗，避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂（包括但不限于苯妥英、卡马西平、 利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥）。

在使用强效CYP3A4诱导剂治疗的患者，在耐受的情况下，XL184每天服用剂量增加40 mg（例如：每天剂量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。每天XL184剂量不得超过180mg。

四、永久停药指征

（1） 发生内脏穿孔或形成瘘管；

（2）严重出血；

（3）出现严重动脉血栓事件 （如心肌梗死，脑梗死）；

（4） 肾病综合征；

（5）恶性高血压，高血压危象，采用最佳治疗却仍持续无法控制的高血压；

（6）下颌骨坏死；

（7）可逆的后部白质脑病综合征.

五、卡博替尼的不良反应及处理方法

不良反应：

最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，手足综合征，高血压，呕吐，体重减低和便秘。

处理方法：

（1）腹泻

①腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。

②若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。

避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。

注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。

也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等。

（2）恶心、呕吐

进食清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。

（3）便秘

火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

（4）口腔炎

保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进食刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹，也可以用溃疡散。

（5）消化道出血

如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

（6）鼻衄

安络血（肾上腺色腙片）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）、止血敏、氨基已酸（EACE）、凝血酶、立止血、VC、VK等。

（7）转氨酶升高

水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。

（8）心脏毒性

XL184会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。

（9）手足综合症

采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

（10）高血压

①高血压前期：（120-139/80—89mmHg，或收缩压为120-139mmHg）

无使用降压药的指征，仅监测血压；

②1级高血压：（140-159/90—99mmHg，或收缩压为140-159mmHg）

药物降压同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂；

③2级高血压：（160-179/100-109mmHg，或收缩压≥160-179mmHg）

联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；监测血压；

④3级高血压：（≥180/110mmHg，或收缩压≥180mmHg）

联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；严密监测血压；评估其他危险因素（如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状），采取相应措施；

出现3级以上高血压，应终止XL184用药。

（11）蛋白尿

出现连续两次尿蛋白（++）者，需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。

PS：关于卡博替尼的不良反应及处理方法，也可以作为其他靶向药出现相关副作用时应对的参考。

以上内容参考相关医学报道，具体使用需在有经验的医师指导下进行。

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